AG Schmitt
Neue Konzepte in der Tumortherapie
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Forschungsschwerpunkt
Wir beschäftigen uns mit onkogenen Ereignissen und genetischen Aspekten der dadurch hervorgerufenen zellulären Gegenmaßnahmen während der Lymphom-Entstehung sowie den Implikationen dieser genetischen Deregulationen für die Ergebnisse nachfolgender Chemotherapie. Zelluläre Stresse wie onkogene Aktivierung oder auch DNA-schädigende Chemotherapie provozieren zelluläre Sicherungsprogramme – namentlich das Todesprogramm Apoptose und das Arrest-Programm Seneszenz, welche beide zu einem irreversiblen Ausstieg aus dem Zellzyklus führen (Abb. 1A, B). Daher mögen genetische Defekte in Apoptose- oder Seneszenz-Signalkaskaden, die während der Tumorentstehung akquiriert wurden, a priori für eine Resistenz gegenüber späterer Chemotherapie-Exposition selektieren. Das zentrale Ziel meiner Arbeitsgruppe ist es, während der B-Zell-Lymphomgenese und in chemoresistenten Szenarien die zugrunde liegenden Schlüssel-Alterationen genetisch zu dissezieren und in therapeutische Strategien zu übersetzen. Des Weiteren deuten jüngste Erkenntnisse auf wichtige Interferenzen zwischen den zell-autonomen Sicherungsprogrammen und dem Tumorumfeld bzw. dem Wirt-Immunsystem hin, wodurch Feedback-Mechanismen ausgelöst werden können, die ihrerseits zu signifikanten Veränderungen der Tumorarchitektur und -biologie führen mögen.
Wir bedienen uns transgener Mausmodelle, die die Genetik, histologische Befunde und klinisches Verhalten humaner aggressiver Lymphome exzellent rekapitulieren, und bringen in diese Modelle gezielt genetische "Gain"- oder "Loss-of-Function"-Defekte durch Verpaarung mit sog. Knock-out-Mäusen oder durch retroviralen Gentransfer in Lymphom-Vorläuferzellen bzw. hämatopoietische Stammzellen ein, um so Serien individueller Lymphome mit definierten genetischen Läsionen zu erzeugen. In der Folge testen wir die Therapieempfindlichkeit dieser Lymphome in vitro und nach Transplantation in immunkompetente Empfängermäuse in einer klinischen Studien vergleichbaren Weise in vivo (Abb. 1C).
Aufgrund der engagierten Beteilung unserer Abteilung an klinischen Lymphomstudien, der hohen Zahl uns zugewiesener Lymphompatienten und einer langjährigen und engen Kollaboration mit den Charité-Kollegen der Lymphom-Referenzpathologie am Campus Benjamin Franklin sind wir in der Lage, Mausmodell-generierte Ergebnisse zeitnah an Patientenmaterial aus der Klinik zu verifizieren.
Forschungsprojekte
Wir sind an verschiedenen Forschungsverbünden beteiligt, darunter der DFG-geförderte SFB/TRR 54 "Wachstum und Überleben, Plastizität und zelluläre Interaktivität lymphatischer Neoplasien", und kollaborieren mit internationalen Partnern, aber auch mit Kollegen am Max-Delbrück-Centrum für Molekulare Medizin in Berlin-Buch, einer nicht-universitären Einrichtung der Helmholtz-Gemeinschaft, um Pathogenesen und neue Therapieansätze bei aggressiven Lymphomen zu erforschen. Wir untersuchen die biologischen und therapeutischen Implikationen zahlreicher Kandidatengene oder Signalkaskaden-Defekte in B-Zell-Lymphomen und fokussieren insbesondere auf den Einfluss dieser Gendefekte auf die Fähigkeit zur Auslösung zellulärer Seneszenz und anderer Sicherungsprogramme. Aktuelle Forschungsvorhaben sind bestrebt, in integrativer Weise komplexe Aspekte der Lymphombiologie – wie funktionelle Veränderungen aufgrund von Transdifferenzierungsprozessen oder die Interaktionen zwischen proliferierenden Tumorzellen, ihren seneszenten oder prä-apoptotischen Nachbarzellen, aber auch den "Crosstalk" dieser funktionell unterschiedlichen Tumorzellen mit Stroma- und Immunzellen des Wirts – besser zu verstehen und daraus neue Therapiestrategien abzuleiten.
Ansprechpartner
Direktor des Molekularen Krebsforschungszentrums der Charité - MKFZ
