AG Lage

Experimentelle Pathologie

Forschungsschwerpunkt

Resistenzen gegenüber verschiedenen Therapieansätzen stellen trotz der Einführung neuartiger Therapeuka immer noch ein zentrales Problem bei der Behandlung von Krebserkrankungen dar. Bei rund der Hälfte aller malignen Erkrankungen sprechen die Tumoren aufgrund einer intrinsischen Resistenz nicht auf eine zytostatische Chemotherapie an. Bei denjenigen Tumoren, die sich chemotherapeutisch behandeln lassen, entwickelt ein gutes Drittel im Verlaufe der Therapie eine sekundäre Resistenz, die oftmals gleichzeitig gegen mehrere Substanzklassen mit unterschiedlicher chemischer Struktur und Wirkungsweisen gerichtet ist; ein Phänomen, das als Multidrug Resistenz (MDR) bezeichnet wird. Analoges gilt für den Einsatz neuartiger „Targeted Drugs“, wie Tyrosinkinaseinhibitoren oder monoklonale Antikörper, aber auch für experimentelle Therapieansätze wie Gentherapie oder Virotherapie. 

Die Mechanismen, die diesen Resistenzen zugrunde liegen, sind bei unterschiedlichen Tumoren sehr ähnlich. So findet man in resistenten Tumoren häufig die verstärkte Aktivität von plasmamembranständigen ATP abhängigen Pumpproteinen, ABC-Transportern, die einen gezielten Auswärtstransport Therapeutika aus den Tumorzellen bewerkstelligen. Weiterhin findet man vielfältige Modifikationen von intrazellulären Pathways, wie Reparatur-, Apoptose- oder Signaltransduktionswegen. Gemeinsam bilden diese Mechanismen ein komplexes, multimodales Netzwerk, welches sich für die Ausprägung eines individuellen Resistenztyps verantwortlich zeigt. 

Vor diesem mechanistischen Hintergrund werden in der Arbeitsgruppe folgende Themenschwerpunkte bearbeitet: 

  • Identifizierung und funktionelle Charakterisierung neuer resistenzassoziierter Faktoren. Bei diesem Ansatz werden sowohl Zellkulturmodelle als auch Tumorproben mittels Hochdurchsatzmethoden (Transkriptromics, Proteomics etc.) untersucht. Kandidatenfaktoren werden anschließend mittels Überexpression (cDNA Transfektion) und Inhibition (Inhibitoren, RNAi) hinsichtlich ihrer funktionellen Relevanz in biologischen Assays charakterisiert. 
  • Identifizierung von neuen resistenzassoziierten Faktoren b.z.w. Expressionssignaturen, die sich für eine prädiktive – d.h. Therapieresponder und -nonresponder vorhersagenden – Diagnostik eignen. Hierbei werden ebenfalls Zellkulturmodelle und Tumorproben mittels Hochdurchsatzmethoden (Transkriptromics, Proteomics etc.) untersucht. Identifizierte Faktoren und Expressionssignaturen werden anschließend mit klinischen Parametern korreliert.
  • Überwindung von Therapieresistenzen über den Einsatz neuer niedrigmolekularer pharmakologisch aktiver Substanzen und über den Einsatz neuer auf RNA-Technologie basierender experimenteller Ansätze (RNAi, Ribozyme etc.). Zur Applikation therapeutischer RNAs werden dabei unterschiedliche Applikationssysteme eingesetzt, wie nackte und modifizierte Nukleinsäuremoleküle, Viren und Bakterien. 

Darüber hinaus werden in der Arbeitsgruppe zwei „organspezifische“ Forschungsprojekte bearbeitet: 

  • Identifizierung und Charakterisierung onkolytischer Virustherapie assoziierter Marker im Gliom. In diesem Projekt werden die biologischen Effekte neuartiger onkolytischer Viren auf unterschiedliche zelluläre Pathways in Gliomzellen untersucht. 
  • Identifizierung und Charakterisierung neuer potentieller Onkogene b.z.w. Tumorsuppressorgene, die ursächlich am Entstehen von BRCA1- und BRCA2-negativem familiären Brustkrebs beteiligt sind. Hierzu werden neue Faktoren, die in einer Assoziationsstudie identifiziert wurden, mittels Überexpression (cDNA Transfektion) und Inhibition (Inhibitoren, RNAi) hinsichtlich ihrer biologischen Bedeutung in unterschiedlichen Assays funktionell charakterisiert. 

Bei Interesse an dem Forschungsgebiet (Bachelor- und Masterstudenten, medizinische und naturwissenschaftliche Doktoranden) wenden Sie sich bitte an: hermann.lage(at)charite.de

Forschungsprojekte

  • DFG-Förderung (La 1039/5-1)
    Entwicklung symmetrischer „Multidrug Resistance“ (MDR)-Modulatoren und Evaluierung ihrer spezifischen Wirksamkeit an Membran-Efflux-Pumpen in zellulären Systemen 
  • BMBF-Förderung (01GU0615)
    Teilprojekt im „Verbundvorhaben: Präklinische Untersuchungen zum Potential einer Therapie mit YB-1-abhängigen onkolytischen Adenoviren zur Therapie von Gehirntumoren: Identifizierung und Charakterisierung onkolytischer Virustherapie assoziierter Marker im Gliom“ 
  • Deutsche Krebshilfe-Förderung (10-7355)
    Teilprojekt bei einer Gesamt-Genom Assoziationsstudie zu familiärem Brustkrebs 
  • Forschungsförderung durch Bayer Schering Pharma AG, Berlin
    „Prüfung von ZK-EPO in sensitiven und resistenten Tumorzellinien“ 
  • Forschungsförderung durch XVir Therapeutics GmbH, München
    „Analyse onkolytischer Viruseffekte im Gliom“ 
  • Forschungsförderung durch Cequent Pharmaceuticals Inc., Cambridge, USA
    „ABC-Transporter Inhibition mittels tkRNAi“

Ausgewählte Publikationen

Wichert, A., Stege, A., Midorikawa, Y., Holm, P.S., and Lage, H
Glypican-3 is involved in cellular protection against mitoxantrone in gastric carcinoma cells.
Oncogene 2004; 23:945-955.
Materna, V., Liedert, B., Thomale, J., and Lage, H
Protection of platinum-DNA adduct formation and reversal of cisplatin resistance by anti-MRP2 hammerhead ribozymes in human cancer cells.
Int J Cancer 2005; 115:393-402.
Lage, H
MDR1/P-glycoprotein (ABCB1) as target for RNA interference-mediated reversal of multidrug resistance.
Curr Drug Targets 2006; 7:813-821.
Surowiak, P., Materna, V., Kaplenko, I., Spaczynski, M., Dolinska-Krajewska, B., Gebarowska, E., Dietel, M., Zabel, M., and Lage, H
ABCC2 (MRP2, cMOAT) can be localized in the nuclear membrane of ovarian carcinomas and correlates with resistance to cisplatin and clinical outcome.
Clin Cancer Res 2006; 12:7149-7158.
Hoffmann, J., Vitale, I., Buchmann, B., Galluzzi, L., Schwede, W., Senovilla, L., Skuballa, W., Vivet, S., Lichtner, R.B., Vicencio, J.M., Panaretakis, T., Siemeister, G., Lage, H., Nanty, L., Hammer, S., Mittelstaedt, K., Winsel, S., Eschenbrenner, J., Castedo, M., Demarche, C., Klar, U., and Kroemer, G
Improved cellular pharmacokinetics and pharmacodynamics underlie the wide anticancer activity of sagopilone.
Cancer Res 2008; 68:5301-5308.
Lage, H.
An overview of cancer multidrug resistance: a still unsolved problem.
Mol Life Sci 2008; 65 :3145-3167.
Stein, U., Walther, W., Stege, A., Kaszubiak, A., Fichtner, I., and Lage, H
Complete in vivo reversal of the multidrug resistance (MDR) phenotype by jet-injection of anti-MDR1 short hairpin RNA-encoding plasmid DNA.
Mol Ther 2008; 16:178-186.
Denkert, C., Budczies, J., Darb-Esfahani, S., Györffy, B., Sehouli, J., Könsgen, D., Zeillinger, R., Weichert, W., Noske, A., Buckendahl, A.-C., Müller, B.M., Dietel, M., and Lage, H
A prognostic gene expression index in ovarian cancer – validation across different independent datasets.
J Path 2009; 218:273-280.