AG Schmitt

Neue Konzepte in der Tumortherapie

Forschungsschwerpunkt

Wir beschäftigen uns mit onkogenen Ereignissen und genetischen Aspekten der dadurch hervorgerufenen zellulären Gegenmaßnahmen während der Lymphom-Entstehung sowie den Implikationen dieser genetischen Deregulationen für die Ergebnisse nachfolgender Chemotherapie. Zelluläre Stresse wie onkogene Aktivierung oder auch DNA-schädigende Chemotherapie provozieren zelluläre Sicherungsprogramme – namentlich das Todesprogramm Apoptose und das Arrest-Programm Seneszenz, welche beide zu einem irreversiblen Ausstieg aus dem Zellzyklus führen (Abb. 1A, B). Daher mögen genetische Defekte in Apoptose- oder Seneszenz-Signalkaskaden, die während der Tumorentstehung akquiriert wurden, a priori für eine Resistenz gegenüber späterer Chemotherapie-Exposition selektieren. Das zentrale Ziel meiner Arbeitsgruppe ist es, während der B-Zell-Lymphomgenese und in chemoresistenten Szenarien die zugrunde liegenden Schlüssel-Alterationen genetisch zu dissezieren und in therapeutische Strategien zu übersetzen. Des Weiteren deuten jüngste Erkenntnisse auf wichtige Interferenzen zwischen den zell-autonomen Sicherungsprogrammen und dem Tumorumfeld bzw. dem Wirt-Immunsystem hin, wodurch Feedback-Mechanismen ausgelöst werden können, die ihrerseits zu signifikanten Veränderungen der Tumorarchitektur und -biologie führen mögen.

Wir bedienen uns transgener Mausmodelle, die die Genetik, histologische Befunde und klinisches Verhalten humaner aggressiver Lymphome exzellent rekapitulieren, und bringen in diese Modelle gezielt genetische „Gain“- oder „Loss-of-Function“-Defekte durch Verpaarung mit sog. Knock-out-Mäusen oder durch retroviralen Gentransfer in Lymphom-Vorläuferzellen bzw. hämatopoietische Stammzellen ein, um so Serien individueller Lymphome mit definierten genetischen Läsionen zu erzeugen. In der Folge testen wir die Therapieempfindlichkeit dieser Lymphome in vitro und nach Transplantation in immunkompetente Empfängermäuse in einer klinischen Studien vergleichbaren Weise in vivo (Abb. 1C).

Aufgrund der engagierten Beteilung unserer Abteilung an klinischen Lymphomstudien, der hohen Zahl uns zugewiesener Lymphompatienten und einer langjährigen und engen Kollaboration mit den Charité-Kollegen der Lymphom-Referenzpathologie am Campus Benjamin Franklin sind wir in der Lage, Mausmodell-generierte Ergebnisse zeitnah an Patientenmaterial aus der Klinik zu verifizieren.

Abb.1) Genetische Untersuchungen Kontrollpunkt-vermittelter Therapie-Antworten. (A) Zelluläre Stresse wie aktivierte Onkogene oder DNA-schädigende Chemotherapie induzieren zelluäre Sicherungsprogramme – am bedeutsamsten Apoptosis und zelluläre Seneszenz, welche nicht nur einen terminal Zellzyklus-Exit darstellen, sondern schlußendlich aufgrund nicht-zell-autonomer Sekundäreffekte zu einer erheblichen Restrukturierung der Tumorarchitektur und -biologie führen können. (B) Seneszenz-assoziierte ß-Galaktosidase-positive (Blaufärbung) Lymphomzellen nach Exposition gegenüber Chemotherapie. (C) Mäuse mit grün-fluoreszierenden Lymphomen eines definiert chemosensitiven vs. chemoresistenten Genotyps (links vs. rechts), wodurch es zu einer raschen Tumorregression unter Therapie kommt bzw. ein solcher Rückgang ausbleibt (unten).

Forschungsprojekte

Wir sind an verschiedenen Forschungsverbünden beteiligt, darunter der DFG-geförderte SFB/TRR 54 „Wachstum und Überleben, Plastizität und zelluläre Interaktivität lymphatischer Neoplasien“, und kollaborieren mit internationalen Partnern, aber auch mit Kollegen am Max-Delbrück-Centrum für Molekulare Medizin in Berlin-Buch, einer nicht-universitären Einrichtung der Helmholtz-Gemeinschaft, um Pathogenesen und neue Therapieansätze bei aggressiven Lymphomen zu erforschen. Wir untersuchen die biologischen und therapeutischen Implikationen zahlreicher Kandidatengene oder Signalkaskaden-Defekte in B-Zell-Lymphomen und fokussieren insbesondere auf den Einfluss dieser Gendefekte auf die Fähigkeit zur Auslösung zellulärer Seneszenz und anderer Sicherungsprogramme. Aktuelle Forschungsvorhaben sind bestrebt, in integrativer Weise komplexe Aspekte der Lymphombiologie – wie funktionelle Veränderungen aufgrund von Transdifferenzierungsprozessen oder die Interaktionen zwischen proliferierenden Tumorzellen, ihren seneszenten oder prä-apoptotischen Nachbarzellen, aber auch den „Crosstalk“ dieser funktionell unterschiedlichen Tumorzellen mit Stroma- und Immunzellen des Wirts – besser zu verstehen und daraus neue Therapiestrategien abzuleiten.

Ausgewählte Publikationen

Dorr, J.R, Yu, Y., Milanovic, M., Beuster, G., Zasada, C., Däbritz, J. H.M., Lisec, J., Lenze, D., Gerhardt, A., Schleicher, K., Kratzat, S., Purfürst, B., Walenta, S., Mueller-Klieser, W., Gräler, M., Hummel, M., Keller, U., Buck, A.K., Dörken, B., Willmitzer, L., Reimann, M., Kempa, S., Lee, S., & Schmitt, C.A.
Synthetic lethal metabolic targeting of cellular senescence in cancer therapy. .
Nature [Epub ahead of print] 2013;
Jing H, Kase J, Dörr JR, Milanovic M, Lenze D, Grau M, Beuster G, Ji S, Reimann M, Lenz P, Hummel M, Dörken B, Lenz G, Scheidereit C, Schmitt CA, Lee S.
Opposing roles of NF-{kappa}B in anti-cancer treatment outcome unveiled by cross-species investigations.
Gene Dev 2011;
Bouchard, C., S. Lee, V. Paulus-Hock, C. Loddenkemper, M. Eilers and C.A. Schmitt.
FoxO transcription factors suppress Myc-driven lymphomagenesis via direct activation of Arf.
Genes Dev. 2007; 21:2775-2787.
Schmitt, C.A.
Cellular senescence and cancer treatment..
Biochim. Biophys. Acta Rev. Cancer 2007; 1775:5-20.
Braig, M., S. Lee, C. Loddenkemper, C. Rudolph, A.H.F.M. Peters, B. Schlegelberger, H. Stein, B. Dörken, T. Jenuwein and C.A. Schmitt.
Oncogene-induced senescence as an initial barrier in lymphoma development..
Nature 2005; 436:660-665.
Kahlem, P., B. Dörken and C.A. Schmitt.
Cellular senescence in cancer treatment: friend or foe?.
J. Clin. Invest. 2004; 113:169-174.
Schmitt, C.A.
Senescence, apoptosis and therapy – cutting the lifelines of cancer..
Nature Rev. Cancer 2003; 3:286-295.
Schmitt, C.A., J.S. Fridman, M. Yang, S. Lee, E. Baranov, R.M. Hoffman and S.W. Lowe.
A senescence program controlled by p53 and p16INK4a contributes to the outcome of cancer therapy..
Cell 2002; 109:335-346.
Schmitt, C.A., J.S. Fridman, M. Yang, E. Baranov, R.M. Hoffman and S.W. Lowe.
Dissecting p53 tumor suppressor functions in vivo..
Cancer Cell 2002; 1:289-298.
Schmitt, C.A., C.T. Rosenthal and S.W. Lowe.
Genetic analysis of chemoresistance in primary murine lymphomas..
Nature Med. 2000; 6:1029-1035.